EXCLUSIVO ONLINE: Mito Médico do Gás Mostarda



Desmascarando a lenda de que a quimioterapia veio de uma tragédia da Segunda Guerra Mundial

PILOTOS ALEMÃES voando com bombardeiros médios Junkers Ju 88 sobre o Mar Adriático para atacar Bari, Itália, na noite de 2 de dezembro de 1943, alcançaram uma surpresa completa e devastadora.

Bari era um alvo rico e fácil. Uma vez que os britânicos 1stA Divisão Aerotransportada capturou o porto italiano em setembro de 1943, a orla marítima de Bari tornou-se um centro de recepção e transferência de material das forças aliadas extremamente necessárias para tomar a fortaleza alemã em Monte Cassino, bem como para encenar um avanço para o norte, em direção a Roma. Nas docas, os estivadores trabalhavam dia e noite, com os navios enfileirados para receber espaço para descarregar. De acordo com a inteligência aliada, a Luftwaffe na Itália estava sob pressão demais para atingir Bari com força. Os Aliados acreditavam que controlavam a vizinhança tão completamente que nenhum esquadrão de caça estava estacionado perto do porto, que tinha apenas defesas antiaéreas rudimentares.



Na tarde de 2 de dezembro, um piloto alemão fez um reconhecimento de Bari e percebeu como o porto estava mal protegido. O relatório do aviador fez com que o marechal de campo Albert Kesselring, comandante alemão na zona de guerra do Mediterrâneo, reunisse 105 bombardeiros em torno da Itália e da Iugoslávia para um ataque imediato. O ataque daquela noite surpreendeu 30 transportes aliados - americanos, britânicos, holandeses, noruegueses e poloneses - carregando mais de 30.000 toneladas de suprimentos. O Ju 88 afundou 27 navios junto com uma escuna civil italiana,Inafundável(Inafundável). Dois dos transportes destruídos continham munição; as explosões daquelas cargas estilhaçaram janelas a 11 quilômetros de distância. Um oleoduto explodiu no cais, acendendo um grande incêndio. O ataque matou 2.000 militares e civis.

Mais perigosamente, entre as embarcações destruídas estava SSJohn Harvey, um navio American Liberty. OHarveyestava carregando uma carga secreta: 2.000 bombas, cada uma embalada com mais de 60 libras de gás mostarda mortal. O navio explodiu, liberando uma nuvem venenosa cujos efeitos eventualmente hospitalizaram mais de 600 militares e abateram incontáveis ​​civis. No mês seguinte, 83 baixas militares causadas pelo gás morreram - algumas porque as equipes médicas, com a intenção de evitar a hipotermia em pacientes recuperados do porto gelado, envolveram os pacientes em cobertores, sem perceber que esse ato de gentileza estava pressionando os resíduos de gás mostarda oleoso para mais perto de sua pele.



No entanto, oJohn Harveyo desastre passou a ser visto como menos do que uma perda total.

Durante a Primeira Guerra Mundial, o uso alemão de gás venenoso se mostrou tão eficaz, ferindo 1,23 milhão, dos quais 90.000 morreram de mortes particularmente horríveis, que em 1925 as nações do mundo assinaram a proibição do uso de gás como arma de guerra.

Soldados britânicos da Primeira Guerra Mundial cegos pelo gás mostarda. (Getty Images)



Mesmo assim, o Japão manteve um enorme laboratório de guerra química e, na China, durante a década de 1930, muitas vezes implantou armas químicas e biológicas. Os Aliados não tinham certeza de que a Alemanha não faria o mesmo na Europa. Para estar pronto para retaliar contra tal instância, o Departamento de Guerra dos EUA começou a produzir o gás mostarda embalado nessas bombas a bordo doHarvey; o tratado de 1925 só se aplica aimplantandogás venenoso, não fabricando o material.

O Exército dos EUA também começou a trabalhar para desenvolver um antídoto para o gás mostarda. Esse esforço estava bem encaminhado no momento do ataque de Bari. Na esperança de obter informações sobre os eventos no porto atingido, o Exército despachou o Tenente Coronel Stewart Alexander para a Itália. Alexander, um médico e especialista em guerra química, deveria coletar dados de pacientes com gás mostarda. As autópsias dos mortos em Bari mostraram que o gás impediu que certas células se dividissem. Isso sugeriu a Alexander um mecanismo corporal que poderia ser utilizado para impedir que as células cancerosas se dividissem e se multiplicassem.

Esse aspecto otimista de um desastre garantiu ao ataque de Bari um lugar não apenas na história militar, mas também na história médica. Repetidamente, a literatura descreve como as descobertas feitas por Alexander durante as autópsias em Bari levaram diretamente ao primeiro uso bem-sucedido da quimioterapia para tratar o câncer em um ser humano. Esse único caso pioneiro evoluiu para um mercado que deve chegar a US $ 148 bilhões em 2018. Dados do National Cancer Institute mostram que mais de 70% dos pacientes com câncer de mama ou de pulmão nos Estados Unidos recebem quimioterapia. A ligação entre a quimioterapia moderna e as descobertas de Bari aparece em livros didáticos como Cancer: Principles and Practices of Oncology de 1993 e 1995: Chemotherapy in Clinical Oncology. Uma monografia da Organização Mundial da Saúde de 2003 sobre o gerenciamento do câncer afirma: O uso da quimioterapia para tratar o câncer começou em 1943 após a observação de leucopenia [redução no número de leucócitos] em militares expostos ao gás mostarda após a explosão de um navio de guerra no porto de Bari. Recentemente, em 2015, uma história da quimioterapia publicada pela empresa de pesquisa de biotecnologia Novogen declarava que os resultados da autópsia de Alexander coletados em Bari levaram ao primeiro ensaio de quimioterapia.

Mas nada disso é verdade.

Sim, o primeiro teste de quimioterapia humana bem-sucedidousou uma forma de gás mostarda. Sim, cientistas que trabalham para o Exército dos EUA fabricaram essa droga. Mas esses eventos aconteceram 15 meses antes de aquele grupo de pilotos de Ju 88 invadir Bari.

Uma razão pela qual o mito Bari persiste é que a história é um conto épico de guerra: bombardeiros nazistas, explosões gigantescas, horrível fatalidade em massa - e terapia que salva vidas surgindo, mesmo dando algum significado para, a morte de milhares de mortos em um flash horrível. Bom demais para verificar, como diz o ditado.

No entanto, o mito de Bari se firmou e se manteve por uma razão mais prosaica: o sigilo da guerra. Pesquisadores americanos usaram a quimioterapia relacionada ao gás mostarda com sucesso em 1942. No entanto, as autoridades militares suprimiram essa notícia até 1946, e mesmo assim contiveram detalhes que deixaram o relato de caso público incompleto, por exemplo, não nomear o ingrediente ativo, mas referindo-se à formulação como substância X. Os Estados Unidos não estavam sozinhos em seu subterfúgio; em 1942, os britânicos tentaram usar o gás mostarda dessa forma também e esconderam os dados resultantes até 1947.

O mundo aprendeudaquele primeiro sucesso quimioterápico quando a 5 de abril de 1946, edição deCiênciaa revista noticiou o caso de um solteiro de 48 anos. O homem, que morava sozinho em uma casa alugada de quatro cômodos em Meriden, Connecticut, trabalhava desde 1924 no turno do dia em uma fábrica de rolamentos de esferas. Nascido na Polônia, ele imigrou para os Estados Unidos aos 18 anos. J.D., como a reportagem da revista se refere a ele, visitou o Hospital New Haven reclamando de aumento da amígdala. Em abril de 1941, os médicos diagnosticaram uma doença muito mais séria: o linfoma não-Hodgkin. Um tumor nos gânglios linfáticos que revestem o pescoço de J.D. tinha ficado tão grande - do tamanho de uma bola de softball - que ele mal conseguia abrir a boca. Os médicos administraram o tratamento padrão para o câncer: uma dose diária de radiação por 15 dias. O tratamento reduziu significativamente o tumor. Uma biópsia mostrou que as células cancerosas estavam morrendo.

Os efeitos da radiação duraram oito meses. No entanto, apesar da radiação e da cirurgia, os tumores se espalharam para a axila direita de J.D., tornando-se tão obstrutivos que para olhar para a direita ou para a esquerda ele teve que virar todo o corpo. Ele estava com dificuldade para respirar. A perspectiva do paciente é totalmente desesperadora, leia uma nota de 25 de agosto de 1942 no prontuário de J.D.

Solicitado a se voluntariar para ser o primeiro a tentar um novo tratamento contra o câncer, J.D. aproveitou a chance. Essa possibilidade surgiu a partir dos esforços do Escritório de Pesquisa e Desenvolvimento Científico do Departamento de Guerra dos EUA para desenvolver um antídoto para o gás venenoso. O escritório

Milton Winternitz (Yale / Cushing WhitneyMedical Library)

fez a faculdade de medicina da Universidade de Yale investigar alternativas. O químico Milton Winternitz, que chefiava o programa, começou trabalhando com outro gás venenoso, o fosgênio. Para conduzir o estudo do gás mostarda, Winternitz recrutou colegas Alfred Gilman, um farmacologista, e Louis Goodman, um médico e farmacologista. Gilman e Goodman acharam o gás mostarda muito volátil para trabalhar, mas ao adicionar nitrogênio foram capazes de criar um composto quimicamente semelhante, mas estável o suficiente para experimentos. Distribuído como vapor em um campo de batalha, o gás mostarda tem um efeito retardado, mas escarificador, causando sangramento potencialmente fatal e bolhas nos pulmões e na pele. A longo prazo, o gás mostarda mata ao impedir o crescimento das células da medula óssea. Gilman, Goodman e associados se perguntaram se poderiam aplicar esse efeito para impedir o crescimento das células cancerosas. Um colega do Departamento de Anatomia de Yale desenvolveu uma maneira de transplantar um tumor de linfoma em um camundongo. Uma vez no lugar, o tumor transplantado cresceu enorme. Esse cientista deu um de seus ratos carregados de tumor aos pesquisadores de gás venenoso. Não podíamos esperar para obter um grupo inteiro de animais, então demos o gás mostarda a este único camundongo, que tinha um tumor bastante avançado, disse Gilman em 1959. Depois de apenas duas administrações do composto, o tumor começou a amolecer e regredir … O animal viveu 84 dias após a implantação do tumor, o que foi um prolongamento notável do tempo de sobrevivência. O tratamento com gás mostarda funcionou exatamente como os pesquisadores haviam hipotetizado.

Agora a equipe precisava testar a abordagem em humanos. Gilman e Goodman recrutaram o professor assistente de cirurgia de Yale, Gustaf Lindskog, para trabalhar com eles. Qualquer medicamento que me prometesse controlar a malignidade parecia valer a pena tentar, disse Lindskog a um repórter em 1983. Revendo seu caso, os membros da equipe viram em J.D. uma boa perspectiva e fizeram a oferta que o fabricante de rolamentos de esferas prontamente aceitou.

Injeções diárias do composto de nitrogênio e gás mostardareverteu todos os sintomas de J.D. No quarto dia de seis dias de injeções, ele se sentiu melhor e estava comendo e dormindo normalmente. Um mês após o início do protocolo de quimioterapia, todos os sinais de tumor desapareceram. No entanto, o efeito quase mágico durou apenas algumas semanas. Um segundo curso de tratamentos reprisou os benefícios - por um tempo. No entanto, uma terceira rodada não teve efeito. J.D. morreu 96 dias após o início do tratamento - 96 dias que ele provavelmente não teria.

O artigo da Science entusiasmou alguns pesquisadores. Estamos a caminho da cura do câncer, disse Cornelius Rhodes, presidente do Memorial Hospital for Cancer and Allied Diseases, em Manhattan. Os europeus fizeram os principais avanços no uso terapêutico da radiação, durante décadas, o tratamento ideal para o câncer. Agora, em termos de quimioterapia, os americanos mantinham a liderança.

Mas na comunidade médica mais ampla, a quimioterapia não foi amplamente adotada, diz Vincent T. DeVita Jr., professor de medicina do Centro de Câncer de Yale. Na verdade, os críticos foram mordazes sobre isso. As pessoas simplesmente não acreditavam que você pudesse curar o câncer com um medicamento.

Essa resistência refletia em parte idéias arraigadas sobre o que constituía uma terapia eficaz. A dúvida também girava em torno do uso da palavra cura. Paul Ehrlich, o ganhador do Prêmio Nobel de 1908 mais famoso por descobrir o primeiro tratamento eficaz para a sífilis, cunhou

Dr. Gustav Lindskog (Biblioteca Médica de Yale / Cushing Whitney)

o próprio termo quimioterapia. Os sucessos surpreendentes que os antibióticos estavam acumulando na década de 1940 deram aos poucos que viam a promessa no tratamento do câncer com drogas a esperança de uma bala mágica semelhante à de Ehrlich. No entanto, prolongar um pouco a vida de uma pessoa doente não projetava aquela aura brilhante. Como o nitrogênio da mostarda foi eficaz por apenas um período bastante curto, um ar de pessimismo permeou a literatura subsequente da década de 1950, DeVita diz, observando que certos pesquisadores proeminentes se tornaram críticos severos de um programa nacional de desenvolvimento de drogas e do esforço para provar que as drogas podiam curar cânceres avançados.

No entanto, investigadorestrabalhar fora da corrente principal da medicina há muito tempo ficava intrigado com a maneira como o gás mostarda impedia a proliferação de células. Edward Krumghaar, um médico que durante a Primeira Guerra Mundial tratou soldados na França que haviam sido expostos ao gás mostarda, relatou em 1919Journal of the American Medical Associationartigo que, entre os resultados que encontrou, foi uma diminuição profunda nos glóbulos brancos circulantes na medula óssea dos pacientes. O mundo não notou a descoberta de Krumghaar nem a implicação de que pode ser possível aproveitar uma substância que interrompe a divisão celular normal para matar células cancerosas.

Na Inglaterra durante a década de 1920, o patologista Isaac Berenblum, da Universidade de Leeds, trabalhou com ratos nos quais havia induzido tumores. Na esperança de irritar os tumores para um crescimento mais rápido, Berenblum aplicou gás mostarda. Em 1929, ele relatou que o tratamento teve o efeito oposto exato, inibindo o crescimento do tumor de forma anticancerígena. Com base nas descobertas de Berenbluhm, pesquisadores do Memorial Hospital de Nova York relataram em 1931 que tiveram sucesso no tratamento de 13 pacientes com câncer de pele com uma solução tópica de gás mostarda diluído. O trabalho do Memorial Hospital não foi adiante.

A combinação pós-Segunda Guerra Mundialdos dados da autópsia de Bari e os resultados do New Haven Hospital no tratamento de J.D. encorajou alguns investigadores a investigar a quimioterapia. Cinco meses depois que o artigo sobre o caso de J.D. apareceu,JAMArelataram resultados preliminares da terapia com gás mostarda usada para tratar um total de 67 pacientes, incluindo sete tratados pela equipe de Gilman. Esses pacientes tinham cânceres variados, incluindo linfossarcoma como J.D., doença de Hodgkin, leucemia e o que o artigo chamou de distúrbios aliados e diversos. A quimioterapia teve outro grande impulso em 1948, quando o patologista pediátrico Sidney Farber, da Harvard Medical School, relatou sucesso com o uso de aminopterina, um derivado do ácido fólico, para tratar a leucemia aguda em crianças.

Em 1955, o governo dos EUA empreendeu um esforço coordenado para aproveitar os medicamentos na luta contra o câncer. O Congresso estabeleceu o Centro Nacional de Serviços de Quimioterapia do Câncer, dedicando US $ 5 milhões para a triagem de uma variedade de substâncias com propriedades de combate a tumores. A nova entidade agiu como uma empresa farmacêutica, usando remédios em ratos padronizados e organizando ensaios clínicos multicêntricos em unidades hospitalares onde os tratamentos eram gratuitos, explica John V. Pickstone, fundador do Centro de História da Ciência da Grã-Bretanha da Universidade de Manchester. O centro americano analisou mais de 11.000 compostos em seus primeiros cinco anos. No entanto, segundo historiadores do Instituto Nacional do Câncer, a contribuição prática desse esforço para a prática médica foi prejudicada por falta de um roteiro na forma de acordo sobre quais modelos usar, como usá-los ou quais alterações no tumor atividade constituída.

Mesmo assim, na década de 1970, o sistema de saúde adotou a quimioterapia como um tratamento comum para o câncer - graças a duas descobertas, de acordo com DeVita. Um deles foi a disposição de experimentar medicamentos não comprovados em pacientes que tiveram tumores removidos cirurgicamente, mas enfrentavam uma grande probabilidade de recorrência. A outra era uma compreensão aprimorada do câncer, que os cientistas agora percebiam que era muito mais complexo e variado do que a sífilis - nenhuma solução mágica poderia deter todos os cânceres, ou mesmo cânceres de um tipo específico. Considere um câncer parecido com o do pâncreas, disse DeVita. Existem cerca de 12 anomalias principais diferentes, e você terá que fazer diferentes tipos de quimioterapia combinada. Com a proliferação da quimioterapia, os médicos queriam saber mais sobre o regime quimioterápico original do New Haven Hospital que ajudou J.D. No entanto, os registros de seus pacientes haviam desaparecido. No vácuo histórico fluiu a lenda de Bari e sua história de graça médica emergindo da carnificina do tempo de guerra. A história boa demais para ser conferida tornou-se lugar-comum na literatura médica.

Apenas recentemente pesquisadorescomprometeu-se a definir os detalhes do caso J.D. Michael Kashgarian, professor aposentado de patologia em Yale, era um deles. Para obter ajuda em sua busca, Kashgarian recrutou colegas da Escola de Medicina de Yale, Robert Udelsman, chefe do departamento de cirurgia e cirurgião vascular John Fenn. Na mesma instalação onde J.D. foi submetido ao tratamento - conhecido desde 1965 como Yale-New Haven Hospital - os homens examinaram os registros de patologia do início dos anos 1940. A rubrica de pesquisa era simples: procure pacientes cujos sobrenomes começassem com D e cujos primeiros nomes começassem com J. Apenas um resultado envolveu um paciente com diagnóstico de linfossarcoma. No entanto, os números dos registros médicos daquele homem continham erros, impedindo o trio de rastrear sua papelada. Sequenciando os registros e corrigindo os números, um arquivista pôs o projeto em andamento novamente. Udelsman e Fenn continuaram cavando. Em maio de 2010, em uma instalação externa onde a universidade armazena registros antigos, eles encontraram os papéis.

Estava tudo lá, disse Fenn. Em um paciente, houve a revelação de que o câncer responderia a injeções químicas. Os arquivos incluíam até mesmo esboços dos nódulos linfáticos de J.D. Fenn e Udelsman revelaram os detalhes em 2011 como parte da celebração dos 200 anos da Escola de Medicina de Yaleºaniversário.

J.D. nos deu esperança para o futuro, disse Fenn. Este único paciente foi o responsável pelo nascimento da oncologia médica.

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